Diese für die Osmanen günstige Aufbruchsstimmung setzte sich besonders unter Mehmed II. Fatih (ab 1444) fort. Zwar wurde Konstantinopel zunächst umgangen, da die technischen Mittel Mehmeds II. noch keine Möglichkeit zur Einnahme der bestbefestigten Stadt der damaligen Welt ließen, doch begann er zielstrebig mit der Anwerbung ausländischer Fachleute der Belagerungstechnik und speziell des Geschützgusses, aus den habsburgischen und italienischen Gebieten. Um aber die Stadt überhaupt belagern zu können mussten die byzantinischen Gebiete – die teils schon von serbischen Fürsten eingenommen waren – für die Osmanen gewonnen und gesichert werden. So förderte Mehmed II. insbesondere in den griechischen und serbisch-bosnischen Gebieten Ansiedlungen von neuen Lehensträgern und muslimischen Wehrbauern, um die Loyalität der Gesamtbevölkerung besser zu sichern. 1448 kam es zur zweiten Schlacht auf dem Amselfeld und zur endgültigen Niederlage der serbisch-ungarischen Kräfte unter Hunyadi, sodass Mehmed II. keine ernsthafte Opposition mehr auf dem Balkan fürchten musste. Die Gebietserweiterung durch Einnahme von Albanien konnte durch die osmanische Flotte bis 1449 erreicht werden. Bis 1453 war daher die Konsolidierung im gesamten europäischen Reichsteil so weit gesichert, dass die Stadt Konstantinopel belagert werden konnte.
Aufgrund der ungeheuren Symbolwirkung dieser Belagerung – die ja schon von Mu’aawiyah I. (668-69/674-78) versucht worden war – traten auch viele westeuropäische Freiwillige – neben den verbliebenen Söldnern – in die letzte Schlacht um die Verteidigung Konstantinopels ein. Doch die hervorragende und innovative Waffentechnik unter Mehmed II. (mit dem ersten Heer, das standardmäßig Feuerwaffen und Großgeschütze einsetzte) und das Ausbleiben einer ernsthaften Unterstützung durch andere christliche Staaten führten zur Einnahme von Konstantinopel, der eine dreitägige Plünderung und auch Zerstörung eines Teils der architektonischen Infrastruktur folgte. Nach umfangreichen Wiederansiedlungen in und um diese Stadt (die weiterhin Konstantiniyya genannt, später zu Istanbul umbenannt wurde) machte Mehmed II. Istanbul neben Edirne als Zweitresidenz zum neuen Mittelpunkt des Reiches und bekräftigte so den Anspruch der Osmanen auf die Nachfolge des byzantinischen Reiches als europäisch-asiatische Gebietsbeherrscher. Die geistige Nachfolge des byzantinischen Reiches aber wurde ab dem 17. Jahrhundert insbesondere von dem orthodoxen russischen Zarenreich beansprucht und führte folgerichtig allein aus dieser Geisteshaltung zu nahezu ununterbrochenen Kriegen mit den Osmanen.
Mit der endgültigen Einnahme von Serbien, der Morea-Halbinsel und des letzten griechischen Restreiches von Trapezunt (zwischen 1459 und 1461) waren alle Ziele Mehmeds II. hinsichtlich der ehemaligen byzantinischen Einflussgebiete erfüllt. Das war ihm darum wichtig, weil ein Auftreten möglicher Nachfolger der letzten byzantinischen Kaiser von den Osmanen unbedingt verhindert werden musste.
Nachdem diese Möglichkeit durch Sieg oder Hinrichtung möglicher Prinzenanwärter und byzantinischer Großfürsten aber gebannt war, konnten sich die Osmanen zwei anderen Punkten zuwenden: der immer stärker werdenden Herausforderung durch die Seestaaten von Venedig und Genua im Mittelmeer einerseits und den verbliebenen turkmenischen Rivalen im Osten, die unter dem Schutz der Timuridenherrscher standen. Wie sich herausstellte, war Venedig der hartnäckigste Gegner und lieferte den Osmanen im ersten Seekrieg ihrer Geschichte (1463-1479) starken Widerstand. Leichter fiel die Ausschaltung der turkmenischen Gegner (1468 endgültige Einnahme von Karaman, 1473 Sieg Mehmeds II. über Uzun Hassan, den Fürsten der Akko-yunlu). Während genuesische Besitzungen auf der Krim 1475 eingenommen wurden, konnte in Italien (Otranto) nur kurz (1479-1481) ein kleines Gebiet gehalten werden. Hier zeichnete sich bereits die Teilung des Mittelmeergebietes in zwei scharf getrennte Einflusssphären ab, die zwar in Feldzügen überschritten, aber nicht dauerhaft in Besitz genommen werden konnten.
